織田信長によって破壊された石山本願寺の跡地には、豊臣秀吉が大坂城を築いて政治の中心となり、同時に大規模な城普請で人と物資が集まって経済の中心地となった。しかし、1615年の大坂夏の陣で大坂城は落城し、豊臣氏も滅ぼされた。1619年、大坂城下は江戸幕府の天領となり復興、幕府の派遣した大坂町奉行が支配するところとなる。江戸はまだ出来たばかりで商品生産力がない上、参勤交代で大名・家来などによって大消費地となったため、当時の工業都市である京などから大坂を経由して菱垣廻船・樽廻船で江戸へ物資が運ばれた。さらに各藩の蔵屋敷が集積し、北前船も入港して、大坂は「天下の台所」として経済・商業の中心的役割を担った。付随して、裕福になった町人により、文楽を始めとした様々な文化が生み出された。また河川・運河とそれに架かる橋の多さから、江戸の「八百八町」や京都の「八百八寺」に対して「八百八橋」と称された。
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1570年 - 石山合戦（?1580年）、織田信長により石山本願寺が壊滅する。
1583年 - 豊臣秀吉が石山本願寺の跡に大坂城を築く。
1612年 - 道頓堀が完成。
1615年 - 大坂夏の陣で大坂城下は焦土となる。
1619年 - 大坂城下は天領となり復興、大坂町奉行所が管轄。以降日本の物流の中心地として繁栄し、「天下の台所」と呼ばれる。
1684年 - 道頓堀に竹本座開館。元禄文化の担い手である竹本義太夫、近松門左衛門らによる人形浄瑠璃が人気を得る。
1730年 - 堂島に世界初の近代的な商品先物取引所たる堂島米会所が開かれる。
1837年 - 大塩平八郎の乱。
1838年 - 緒方洪庵が船場に適塾を開設。